Домино

Молекулярная нейродегенерация, том 18, Номер статьи: 38 (2023) Цитировать эту статью

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Генотип аполипопротеина E (ApoE) ε4 является наиболее распространенным фактором риска развития болезни Альцгеймера (БА) с поздним началом. Хотя ApoE4 отличается от своей непатологической изоформы ApoE3 только мутацией C112R, молекулярный механизм его протеинопатии неизвестен.

Здесь мы раскрываем молекулярный механизм агрегации ApoE4, используя комбинацию экспериментальных и вычислительных методов, включая рентгеновскую кристаллографию, сайт-направленный мутагенез, водородно-дейтериевую масс-спектрометрию (HDX-MS), статическое светорассеяние и моделирование молекулярной динамики. Обработку церебральных органоидов АроЕ ε3/ε3 и ε4/ε4 трамипросатом использовали для сравнения влияния трамипросата на агрегацию АроЕ4 на клеточном уровне.

Мы обнаружили, что замена C112R в ApoE4 вызывает конформационные изменения на больших расстояниях (> 15 Å), приводящие к образованию V-образной димерной единицы, которая геометрически отличается и более склонна к агрегации, чем структура ApoE3. Трамипросат, кандидат в лекарство от БА, и его метаболит 3-сульфопропановая кислота индуцируют ApoE3-подобное конформационное поведение ApoE4 и снижают его склонность к агрегации. Анализ церебральных органоидов ApoE ε4/ε4, обработанных трамипросатом, выявил его влияние на эфиры холестерина, продукты хранения избытка холестерина.

Наши результаты связывают структуру ApoE4 с его склонностью к агрегации, обеспечивая новую лекарственную мишень для нейродегенерации и старения.

Видеть, как близкие теряют способность вспоминать свои воспоминания, разрушительно. Однако это реальность жизни семей все большего числа людей с болезнью Альцгеймера (БА) [1]. В настоящее время во всем мире с деменцией живут более 55 миллионов человек, и ежегодно диагностируется около 10 миллионов новых случаев [2, 3]. Несмотря на значительное финансирование разработки лекарств от БА [4], в настоящее время не существует методов лечения, модифицирующих заболевание, а многочисленные клинические испытания не продемонстрировали каких-либо преимуществ [5, 6]. Существует острая необходимость улучшить наше понимание молекулярной основы этого разрушительного заболевания и предоставить проверенные терапевтические цели.

Большинство потенциальных лекарств, находящихся в текущих клинических испытаниях, нацелены на два патологических признака БА: (i) нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка, и (ii) амилоидные бляшки, состоящие из пептидов Aβ [7, 8]. Одним из таких кандидатов для лечения БА является ALZ-801, пролекарство трамипросата [9]. Сообщалось, что пероральный прием трамипросата ингибирует агрегацию Aβ-амилоида путем модуляции его конформационной гибкости [10, 11]. ALZ-801 и трамипросат метаболизируются в 3-сульфопропановую кислоту (SPA), эндогенную молекулу человеческого мозга с биологической активностью, аналогичной трамипросату [12]. Несмотря на большой потенциал трамипросата модифицировать прогрессирование БА, положительный клинический эффект наблюдался только у гомозигот по аполипопротеину Е4 (ApoE4 ε4/ε4), хорошо известному и давно существующему генетическому фактору риска БА [13,14, 15,16,17,18].

Человеческий ApoE представляет собой белковый компонент липопротеиновых частиц, состоящий из 299 остатков [19] и ключевой регулятор агрегации и клиренса Aβ [20, 21]. Три полиморфные изоформы АроЕ, т.е. АроЕ2, АроЕ3 и АроЕ4, различаются аминокислотным составом в положениях 112 и 158 [22]. По сравнению с наименее часто встречающейся изоформой ApoE2 (C112/C158) наиболее распространенная изоформа ApoE3 отличается одной мутацией (C112/R158), тогда как ApoE4, связанный с болезнью Альцгеймера, содержит две мутации (R112/R158) [23]. Недавно было высказано предположение, что ApoE4 может стать новой лекарственной мишенью для лечения AD [24, 25]. Для снижения токсичности ApoE4 или изменения его физиологической активности были предложены различные терапевтические подходы, включая иммунотерапию, антисмысловые олигонуклеотиды и корректоры малых молекул [26,27,28,29].